Fortschritte bei den fluoreszenzgestützten neurochirurgischen Techniken für die Behandlung bei Hirntumoren und vaskulären Erkrankungen

In Deutschland ist das die Firma Alcon. Für den Rest der Welt weiß ich das nicht so richtig, aber ich bin mir ganz sicher, dass man es bekommt. Denn es wird, wie ich schon sagte, in der Ophthalmochirurgie seit Jahrzehnten überall verwendet. Daher muss es verfügbar sein. Denn wir nehmen das gleiche Produkt wie in der Ophthalmochirurgie.

In Deutschland liegt der Preis bei unter 10 €. Dazu kommt natürlich der Filter für das Mikroskop.

In der Literatur gibt es Berichte von asiatischen Zentren aus den 1990er- und 2000er-Jahren. Dort wurden 20 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht. In beiden Fällen wurde von einem intraoperativen Abfall des Blutdrucks nach Verabreichung dieser hohen Dosen berichtet. Ich würde daher nicht mehr als 5 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht empfehlen. Mit einem Filter – der ist wichtig – können Sie die Dosis sogar auf 2 oder 3 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht reduzieren.

In der Literatur gibt es Berichte von asiatischen Zentren aus den 1990er- und 2000er-Jahren. Dort wurden 20 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht. In beiden Fällen wurde von einem intraoperativen Abfall des Blutdrucks nach Verabreichung dieser hohen Dosen berichtet. Ich würde daher nicht mehr als 5 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht empfehlen. Mit einem Filter – der ist wichtig – können Sie die Dosis sogar auf 2 oder 3 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht reduzieren.

Die Dynamik: Bei vaskulären Eingriffen war zu sehen, dass es sehr intensiv zirkuliert, das Endothel sofort färbt und sich dann in den nächsten Minuten in der gestörten Blut-Hirn-Schranke anreichert. In den nächsten etwa 30 Minuten verteilt es sich im Blut und im Liquor cerebrospinalis, reichert sich in der Blut-Hirn-Schranke an. Nach dieser Zirkulation verlässt es die Kreisläufe. Dann, und ich hoffe, das ist die Antwort auf die Frage, verlangsamt sich die Dynamik, und in den nächsten Stunden entsteht eine stationäre Akkumulation des Fluorescein-Natriums.

Ja, die Injektion kann nach einer Weile wiederholt werden.

Nein. Es gibt erste Berichte unter Weißlicht. Fluorescein-Natrium muss dann in deutlich höheren Dosen verabreicht werden, z. B. 20 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht. Dann kann man sogar einen Effekt unter Weißlicht erzielen, ja. Meiner Meinung nach ist das nicht wirklich gefährlich, aber ich habe keine Erfahrung mit solch hohen Dosen, daher wäre ich sehr vorsichtig.

Die Nierenfunktion prüfen wir immer anhand der Laborergebnisse. Wenn alles normal ist oder nur eine leichte Pathologie vorliegt, verabreichen wir es. Allerdings nicht bei einer schwerwiegenden Pathologie. Ich bin nicht sicher, aber vielleicht gibt es Berichte zur glomerulären Filtrationsrate und den Möglichkeiten. Ich weiß es allerdings leider nicht.

Wir haben noch keine Nebenwirkungen beobachtet. Aber ich muss darauf hinweisen – das habe ich tatsächlich vergessen zu sagen –, dass es natürlich Einschränkungen für die Nutzung von Fluorescein-Natrium gibt. Vielen Dank für diese Frage.
Die erste ist natürlich eine bekannte anaphylaktische Reaktion auf eine vorherige Einnahme von Fluorescein-Natrium, z. B. bei einer Augenoperation. Das Wichtigste ist, dass Sie es Patienten mit schweren Nieren- und Lebererkrankungen nicht verabreichen dürfen. Das ist wirklich wichtig. Denn Fluorescein-Natrium wird nach einigen Stunden über die Nieren abgebaut. Dabei wird der Urin sehr gelb und manchmal wird auch die Haut gelblich. Aber mit einer Dosierung von 5 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht wurden keine anderen Nebenwirkungen beobachtet. In der neurochirurgischen Literatur gibt es zwei Berichte von asiatischen Zentren, wo sehr hohe Dosen verabreicht wurden. Also etwa viermal so viel wie zu unseren Studienzwecken. Aber wenn wir die Ausschlusskriterien beachten, müssen wir keine unerwünschten Ereignisse befürchten.

Ehrlich: Wir haben noch nie eine anaphylaktische Reaktion gesehen.

Hirnorganisch nicht, aber 5-ALA kann sehr selten schwere Hautreaktion hervorrufen, wenn es sehr hellem Licht ausgesetzt wird. Fluorescein-Natrium wird nach einer Weile vollständig über die Nieren abgebaut. Es reichert sich also nicht im Gehirn an und wird ausgeschieden – vollständig nach 12 Stunden, glaube ich. Es reichert sich also nicht im Gehirn an und bleibt auch nicht dort.

Hirnorganisch nicht, aber 5-ALA kann sehr selten schwere Hautreaktion hervorrufen, wenn es sehr hellem Licht ausgesetzt wird. Fluorescein-Natrium wird nach einer Weile vollständig über die Nieren abgebaut. Es reichert sich also nicht im Gehirn an und wird ausgeschieden – vollständig nach 12 Stunden, glaube ich. Es reichert sich also nicht im Gehirn an und bleibt auch nicht dort.

Ja. In der ersten Veröffentlichung vom Besta Institute in Mailand, Italien, die ich in der Präsentation gezeigt habe, geht es um den BLUE 400 Filter und Fluorescein-Natrium. Die Bildaufnahme ist nicht so gut wie mit dem YELLOW 560 Filter, aber natürlich funktioniert es. Die Wellenlänge ist nicht dieselbe, aber vergleichbar. Daher können Sie BLUE 400 für die Visualisierung von Fluorescein-Natrium verwenden.

Ja. Aber ich war nicht davon überzeugt, dass das vorteilhaft ist. Von der Gruppe aus Münster gibt es eine Publikation dazu. Sie haben eine Kombination aus Fluorescein-Natrium und 5-ALA mit dem BLUE 400 Filter untersucht. Fluorescein-Natrium verbessert die Umgebung, aber 5-ALA macht den Tumor besser sichtbar. Das kann hilfreich sein. Aber in meiner Erfahrung war die Visualisierung des Operationsfeldes nicht sehr zuverlässig.

Nein, ganz einfach, weil wir hier nicht viele Epilepsieoperationen durchführen.

In Mexiko wird es zulassungsüberschreitend angewandt.

Ja, wir injizieren den Farbstoff. Und zwar während der Einleitung der Anästhesie. Sobald der zentralvenöse Zugang gelegt ist. In unserer Klinik ist das etwa 30–45 Minuten vor der Hautinzision. Nach etwa 60 Minuten ist die Kraniotomie abgeschlossen und die Dura wird geöffnet. Dann haben wir den Effekt, dass sich das Fluorescein-Natrium in der gestörten Blut-Hirn-Schranke angereichert hat, sodass wir mindestens zwei bis drei Stunden problemlos operieren können.

Ja, absolut.

Auch das ist eine sehr wichtige Frage. Gliome mit Grad II sind eine große Herausforderung. Und ehrlich gesagt können wir keine Patienten identifizieren, die sich richtig für eine Resektion unter Verwendung von Fluorescein-Natrium eignen. Aber wie bereits erwähnt, wenn eine starke metabolische Aktivität vorliegt, die man heutzutage mit FET-PET visualisieren kann, dann denke ich, dass man bei diesen ausgewählten Patienten auch Fluorescein-Natrium für die Resektion anwenden kann, selbst bei niedrigen Graden. Sogar bei Tumoren vom Grad II, bei denen Gadolinium als Kontrastmittel keinen Vorteil bringt.

Schwierige Frage. Gute Frage, aber recht schwierig zu beantworten. In der Regel sind Gliome Grad II sehr heterogene Einheiten, von denen sich wenige gut durch Kontrastverfahren hervorheben lassen. Manche haben eine höhere metabolische Aktivität und in solch ausgewählten Fällen – aber den Prozentwert kann ich Ihnen ehrlich gesagt nicht nennen – kann Fluorescein-Natrium eine nützliche Hilfe sein. Solche Fälle müssen aber noch identifiziert werden. Im Moment kann ich diese Frage also nicht richtig beantworten.

Ehrlich gesagt: Ich weiß es nicht. Ich habe das nie überprüft und ich bin mir nicht sicher. Auch kenne ich keine Gruppe und keine Publikation, die sich mit dem Vorteil von Fluorescein-Natrium bei Operationen von Hypophysenadenomen beschäftigen. Aber das muss untersucht werden. Aber ehrlich gesagt weiß ich es nicht.

Ja, das ist wie bei der vorherigen Frage. Ich denke, Sie meinen Hypophysenadenome, und ich weiß es wirklich nicht. Das muss untersucht werden. Ich weiß nicht, ob einige Kollegen das bereits getestet haben, aber ich habe keine Informationen darüber.

Ehrlich gesagt: Nein. Ich habe keine Erfahrung mit der Anwendung von Fluorescein-Natrium bei Hypophysenadenomen. Das ist eine wichtige Frage, aber ich habe keine Erfahrungen. Dazu kann ich nichts sagen.

Zwei- oder dreimal, aber Kavernome werden mit Gadolinium nicht besser sichtbar und es gibt keine gezielte gestörte Blut-Hirn-Schranke. Es kann also funktionieren, aber der Effekt bei Kavernomen ist nicht zuverlässig.

Sobald ein Tumor präoperativ durch Klebstoff, Spiralen oder anderes embolisiert wurde, gibt es erhebliche Änderungen bei der Perfusion der Gefäßleckage. Ich habe keine Erfahrung zur möglichen Anwendung von Fluorescein-Natrium bei vorab embolisierten Tumoren.

Zystische Tumore werden deutlich besser erkennbar, sobald der Marker in die Zyste gelangt. Ich habe beeindruckende Bilder von zystischen Tumoren, die ich allerdings nicht gezeigt habe. Vor allem von Metastasen mit vollständig betonter Zyste.

Ja, das geht, und vor allem der Kollege in der Türkei, Talat Kırış, hat umfassende Erfahrungen zur Anwendung von Fluorescein-Natrium in der Schädelbasischirurgie bei Tumoren und Blutgefäßerkrankungen. Er sagt immer, dass die Visualisierung damit im Operationsfeld sehr gut funktioniert, vor allem bei dünnen und perforierenden Arterien des Hirnstamms.

Das ist eine gute Frage. Ehrlich gesagt verwende ich selbst es nicht bei Meningeomen. Aber die Kollegen in der Türkei haben sich darauf konzentriert. Sie haben herausgefunden, dass z. B. ein Dura Tail gut visualisiert werden kann. Er ist intraoperativ unter Weißlicht oft schwer erkennbar. Bei Meningeomen, die z. B. in den Sinus sagittalis superior oder den Sinus transversus oder sigmoideus eindringen, kann das von Vorteil sein. Dann können Sie die Ausbreitung der Meningeome in die Dura nämlich gut erkennen.

Vor einigen Jahren gab es Publikationen aus Südamerika, Brasilien oder Argentinien, zu Akustikusneurinomen. Hier wurde bei einigen Neuromen der Pars vestibularis der Hirnnerven untersucht. Aber ich habe es auch in solchen Fällen verabreicht und war nicht davon überzeugt, dass es in dem kleinen Operationsfeld wirklich hilfreich ist, um den Hirnnerv zu erkennen. Daher vertraue ich nicht auf dieses besondere Fallbeispiel.

Ich verstehe die Frage nicht ganz, werde aber versuchen, sie so gut wie möglich zu beantworten. Fluorescein-Natrium geht wie gesagt keine Bindung mit dem Tumor ein. Es wird nicht metabolisiert, sondern ist eine „Eintrittskarte“ zur Gefäßleckage. Ursprünglich wurde es wie Gadolinium als vaskulärer Farbstoff entwickelt. Es hat ein geringes molekulares Gewicht. Beide Farbstoffe sind vaskuläre Farbstoffe. Die Leckageparameter verändern sich im Tumor nicht. Daher reichert es sich in der gestörten Blut-Hirn-Schranke an.

Es gibt natürlich noch Fragen – immer. Die wichtigste betrifft heute die Quantifizierung der Intensität der Fluorescein-Signale. Dieser sehr komplizierten Frage widmen sich einige Forschergruppen. Können wir unterschiedliche Intensitäten in der Fluoreszenzfärbung erzielen? Wenn ja, ist das für die Tumoreinheit anzuwenden oder für den Teil des Tumors, an dem man arbeitet? Aber darauf müssen wir noch warten. Bevor wir eine Antwort haben, wird es noch einige Jahren dauern. Aber ich denke – und das war der wichtigste Teil dieser Frage –, dass die Technik für den klinischen Einsatz bereit ist, ganz sicher.

Die Injektion erfolgt genauso wie bei ICG durch den Anästhesisten über den zentralvenösen Zugang in einer sehr kleinen Dosis. Sie nehmen ein Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht, und es muss nach der Präparation des Aneurysmas verabreicht werden. Dann wechselt man auf den Filter und injiziert. Einige Sekunden später ist das Aneurysma visualisiert. Und natürlich nicht vor, sondern nach dem Clipping, um die Genauigkeit des Clips und die Durchgängigkeit des Hauptgefäßes zu prüfen.

Man kann es natürlich erst hinterher sehen. Aber ich habe Videos gezeigt, die die präsentierten Fallbeispiele optimal veranschaulichen. Ich würde es nicht vor dem Clipping, sondern nur danach injizieren.

Ja, die Injektion kann nach einer Weile wiederholt werden. Nach meiner Erfahrung muss man mindestens 10–15 Minuten warten. Aber in dieser Zeit ist das Endothel sogar mit einer geringen Dosis, z. B. mit einem Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht, stark gefärbt, weshalb die zweite oder dritte Injektion nicht direkt nach der ersten verabreicht werden darf. Warten Sie also bitte 10–15 Minuten, bevor Sie die Injektion wiederholen.

Ja, natürlich. Aber wenn Sie eine Technik wie diese beurteilen möchten, ist das manchmal zu Illustrations- oder Bewertungszwecken nötig. Damit wird vor dem Clipping lediglich die Färbung beurteilt und man kann erkennen, wie das Aneurysma gefärbt ist. Aber ich stimme Ihnen vollständig zu: Die Färbung ist nur sinnvoll, um die Genauigkeit des Clips und die Durchgängigkeit des Hauptgefäßes zu prüfen.

Ja, das ist großartig. Ja, das habe ich schon in einigen Fällen erlebt. Ich weiß es nicht, warum einige Patienten ... Oder liegt es an der Dicke des Endothels der Arterien? Egal. Mit einer sehr geringen Dosis wie z. B. 0,5 Milligramm können Sie die Verabreichung sofort nach der ersten Injektion wiederholen. Doch aus meiner Erfahrung muss man bei der Dosierung mit 1 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht 10–15 Minuten warten, bevor man die Injektion wiederholen kann.

Es wird für Erwachsene und Kinder zulassungsüberschreitend verwendet. Sie haben ja die Einverständniserklärung der Eltern, aber es gibt keine Ausschlusskriterien außer schwere Nieren- oder Lebererkrankungen/-insuffizienzen und natürlich anaphylaktische Reaktionen nach vorheriger Anwendung von Fluorescein-Natrium, z. B. bei einer Augenoperation. Aber mit einer Dosierung von 5 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht haben wir – weder bei Erwachsenen noch bei Kindern – nicht eine einzige schwere anaphylaktische Reaktion erlebt. Die einzigen Berichte kamen vor mehreren Jahrzehnten aus Asien und sie bezogen sich auf sehr hohe Dosierungen und einen intraoperativen Blutdruckabfall, der vollständig reversibel war. Darüber wird nur zweimal in der Literatur berichtet.

In einer sehr, sehr niedrigen Dosis kann Fluorescein-Natrium intravenös auf die gleiche Weise und mit sehr großem Nutzen verabreicht werden. Wir haben es etwa 30–45 Minuten vor der Operation bei verschiedenen pädiatrischen Tumoren verwendet. Ich würde das immer empfehlen, da nicht sicher ist, ob 5-ALA bei der Vielzahl pädiatrischer Tumoren bei allen Kindern funktioniert.

Ich denke, Sie benötigen eine Schulung. Die Schulung ist sehr kurz, aber sehr intensiv. Vielleicht kann Ihnen das Sebastian beantworten.
Sebastian: Wenn nicht gerade Einschränkungen wie während der Corona-Pandemie herrschen, bieten wir bei ZEISS Schulungen an. Sie finden zweimal pro Jahr in Regensburg mit Prof. Schebusch und seinem Team statt. Hier lernen Sie alle wichtigen Details zu diesem Filter und dem Farbstoff. Außerdem bieten wir zweimal pro Jahr eine Schulung im Besta Institute in Mailand mit Dr. Acerbi an. Für die Registrierung sollten Sie ihre Vertriebsorganisation vor Ort kontaktieren. Sie werden Ihnen sagen, wie Sie sich anmelden können.

Ja. Man kann die Übergangsbereiche eines Hirntumors erkennen, das Verfahren ist aber weiterhin unter wissenschaftlicher Bewertung. Wir hoffen, dass wir die ersten Ergebnisse in Kürze veröffentlichen können, aber wir müssen noch warten, bis wir die Studie rechtsgültig beginnen dürfen.